如何针对基质金属蛋白酶（MMP）进行肝纤维化基因治疗？？

雾渢 开发者_如何学编程 2021-09-16 05:15

肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC)的活化和增殖是肝纤维化发生发展的中心环节和共同通路。活化的HSC可以分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)，引起ECM降解相对不足，过多沉积在肝内，导致肝纤维化形成。目前，MMPs已成为肝纤维化基因治疗的重要靶点。

MMPs家族按底物不同主要有间质胶原酶、明胶酶、间质溶解素和膜型MMPs（MT-MMPs）4类。研究发现，将MMPs的表达质粒转染肝纤维化大鼠，可促进Ⅰ/Ⅲ型胶原的降解,逆转纤维化。

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u_111871981 2021-09-16 05:32

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MMPs是由HSC表达的一种胶原酶,在肝损伤的急性期,HSC短暂表达MMP23、MMP213和uPA,基质降解;在肝损伤的晚期,HSC活化,表达模式发生了变化,产生一系列能降解正常肝基质的MMPs,如较常见的前MMP22和膜型MMP21,同时也可以抑制纤维化肝中积聚的纤维状胶原的降解。另外,肝组织中TIMP的显著表达抑制了MMP1/MMP13对纤维丝状胶原的降解。这些路径在肝纤维化的进程中起着很重要的作用。同样,在肝纤维化恢复过程中也有胶原酶的参与,Okazaki等的研究显示在肝纤维化恢复的早期,肝细胞和HSC就有MMP213的表达,这些酶的激活与胶原酶的特异性抑制物产生平衡。因此MMP及其抑制物TIMP成了肝纤维化基因治疗的重要的作用点,主要的治疗策略有:抑制TIMP的作用,提高肝组织中MMP3和MMP13的活性,降解纤维丝状胶原,恢复肝组织的正常结构;抑制MMP22/MT12MMP的生成,防止肝正常纤维结构的降解和重构。

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